Forschung / Förderungen

Infektionen mit kardiotropen Erregern (Viren, Bakterien, Parasiten) wurden als häufige Ursache einer akuten Myokarditis, entzündlichen dilatativen Kardiomyopathie (DCMi) und kongestiven Herzinsuffizienz erkannt. Dennoch ist es eine Herausforderung virale Herzmuskelerkrankungen zu diagnostizieren und zu behandeln. Die Identifizierung von Virus-bedingten Schädigungen und Entzündungen des Herzmuskels unterstreicht zudem die Bedeutung der Unterscheidung zwischen Virus-positiver und Virus-negativer Herzmuskelerkrankung. Des Weiteren stellt eine Persistenz kardiotroper Erreger einen wichtigen ätiologischen Faktor für die Entwicklung einer chronischen Herzinsuffizienz dar. Hinsichtlich des klinischen Verlaufs besteht ein hohes Maß an Heterogenität. Einige Patientinnen und Patienten erfahren eine komplette Remission und heilen aus, während sich bis zu 50% innerhalb der ersten 5 Jahre verschlechtern oder versterben. Eine umfassende und moderne Erreger-Diagnostik ist Voraussetzung für die Einschätzung der Prognose und Einleitung einer spezifischen Therapie. Dabei sind nicht nur der alleinige Erregernachweis von prognostischer Relevanz, sondern insbesondere die transkriptionelle Virusaktivität und das Auftreten von Virusvarianten. Durch Faktoren wie Klimawandel und zunehmender Globalisierung erlangen tropische Erreger wie das Dengue-Virus oder das Trypanosoma cruzi an Bedeutung in der Herzmuskelbiopsie-Diagnostik. Neben einer differenzierten Erregerdiagnostik können Genexpressionsanalysen Aufschluss über Krankheitsverlauf und Erreger-Persistenz geben und somit als wichtiges prognostisches Instrument im Patientenmanagement dienen.In einem Pro FIT geförderten Verbundprojekt konnten die Projektpartner bereits erfolgreich eine Next Generation Sequencing (NGS)-basierte Diagnostikplattform zum Nachweis neuer kardiotroper Erreger in Herzmuskelproben etablieren (ViRGiS). Im vorliegenden Projektantrag wird diese Plattform (1) um den Nachweis viraler Transkripte und (2) klinisch relevanter Virusvarianten mittels innovativer „targeted Third Generation Sequencing“ (3GS mittels MinION) Technik erweitert. Zudem wird (3) das Erregerspektrum um weitere kardiotrope Viren und Parasiten in einem metagenomischen Ansatz (mNGS) ergänzt. In einem zweiten Ansatz wird mit Hilfe von (4) Transkriptionsanalysen mittels NGS (RNAseq) die Abschätzung der Prognose sowie das Monitoring von Therapien anhand eines eigens entwickelten Genexpressionsprofils ermöglicht.

Die EU (Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE), das Land Berlin / IBB (ProFIT) fördert jetzt einen neuen Forschungsverbund, der sich aus dem RKI (PI: Prof. Dr. C.-Thomas Bock; Abt.1, FG15), der Charité-Universitätsmedizin Berlin (Abteilung für Kardiologie) und dem Institut Kardiale Diagnostik und Therapie (IKDT, Berlin) zusammensetzt. Der Einsatz moderner Sequenziertechnologien, wie mNGS und Nanoporen-Sequenzierung (3GS mittels MinION) wird die Verbesserung des Patientenmanagements und die Etablierung personalisierter Therapieoptionen erlauben. Die neuen Diagnostikmodule werden nach Projektabschluss als innovative Serviceleistungen für eine weltweit einzigartige Diagnostik von Herzmuskelbiopsien eingesetzt und vermarktet. Die Ergebnisse aus diesem Projekt sollen zudem in internationale Leitlinien für das Management von Patienten und Patientinnen mit Herzinsuffizienz einfließen und dazu beitragen, die hohe Mortalität dieser Erkrankung zu senken.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind in den westlichen Ländern die häufigste Todesursache. Die Inzidenz für Kardiomyopathien (DCM) in Europa und den USA liegt bei 12 - 15 Mio. Patienten. In Deutschland wird derzeit von ca. 1.5 Mio. betroffenen Patienten ausgegangen, wobei mindestens 500.000 Patienten an einer DCM leiden. Bisherigen Untersuchungen zufolge ist eine myokardiale Entzündung, die Inflammatorische Kardiomyopathie (DCMi) mit oder ohne Virusinfektion, die häufigste Ursache einer DCM. Trotz inzwischen verfügbarer Behandlungsoptionen liegt die 5-Jahres-Mortalität symptomatischer Patienten weiterhin bei über 50%. Gesundheits-ökonomisch und Public Health relevant ist, dass eine Vielzahl von Personen betroffen sind (>1.5 Mio), dies laut Schätzungen das Gesundheitssystem mit 2-4 Milliarden €/Jahr belastet und bislang keine allgemein akzeptierten Diagnose- und Therapierichtlinien existieren. Die enormen gesundheitsökonomischen Folgen dieser Erkrankungen erfordern eine frühzeitige und spezifische Diagnostik und eine darauf basierende zielführende personalisierte Therapiestrategie und Patientenmanagement. Da bei einer nicht geringen Anzahl an Patienten die Ätiopathogenese unklar ist, diese z.B. auf einer nicht erkannten Virusinfektion beruhen, ist die Identifizierung von Krankheitserregern, die für eine Infektion des Herzmuskels verantwortlich sein können, für eine Therapieentscheidung und das Patientenmanagement entscheidend.

Die EU (Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE), das Land Berlin / IBB (ProFIT) fördert jetzt einen neuen Forschungsverbund, der sich aus dem RKI (PI: Prof. Dr. C.-Thomas Bock; Abt.1, FG15), der Charité-Universitätsmedizin Berlin (Abteilung für Kardiologie) und dem Institut Kardiale Diagnostik und Therapie (IKDT, Berlin) zusammensetzt. Ziel des Forschungsvorhabens ViRGiS ist die Identifizierung von Pathogenen, die für eine Infektion des Herzmuskels verantwortlich sein können. Das ViRGiS-Vorhaben wird eine innovative Diagnostikplattform zum Nachweis klinisch relevanter kardiotroper Viren, aber auch Bakterien und Parasiten mittels moderner Next Generation Sequencing (NGS) Technologie etablieren. Dabei steht die Entwicklung einer optimierten metagenomischen Diagnostikplattform im Vordergrund, mit der bekannte sowie neu zu identifizierenden relevanten Pathogene im Herzmuskel (wie z.B. aktuell Sars-CoV-2, Hepatitis E Virus) detektiert werden können. Das geplante Vorhaben wird somit auch zur Optimierung des Patientenmanagements und Adaption möglicher personalisierter Therapiestrategien insbesondere bei bisher unbekannten Erregerinfektionen entscheidend beitragen. Zudem wird die Metagenomics Plattform auch für andere Anwendungen Eingang finden.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind in den westlichen Ländern die häufigste Todesursache. Die Inzidenz für Herzinsuffizienz in Europa und den USA liegt bei 12 - 15 Mio. Patienten, was allein in Deutschland das Gesundheitssystem mit 2-4 Milliarden €/Jahr belastet. Trotz inzwischen verfügbarer Behandlungsoptionen liegt die 5-Jahres-Mortalität symptomatischer Patienten weiterhin bei über 50%.
In der Diagnostik der Entzündung des Herzmuskels mit oder ohne Virusinfektion stellt die Herzmuskelbiopsie den Goldstandard dar. Hierbei ist eine Analyse mittels Virologie, Molekularbiologie, Histologie und Immunhistologie entscheidend für die exakte Diagnosestellung als Voraussetzung für eine spezifische, personalisierte Therapie.
Um hier einen entscheidenden Schritt hin zu einer besseren Beurteilung der Prognose zu machen, bedarf es hochdimensionaler statistischer Berechnungs- und Lernverfahren. Diese in dieser Studie anzuwendenden Verfahren werden in der Lage sein, aus großen Datenmengen relevante Informationen herauszufiltern, in Modellen abzulegen und Algorithmen anwenden, anhand derer eine verbesserte prognostische Aussage ermöglicht wird.

Auf der Basis von Herzmuskelproben soll mit Hilfe von KI/ML-basierte Algorithmen ein innovatives prognostisches Kardio-Analyse-Tool (KARDIO-INNOPAT) für die Vorhersage von Krankheits-verläufen bei Patienten mit entzündlichen Herzmuskelerkrankungen entwickelt werden. Es soll einerseits einen erheblichen Fortschritt für eine Vorhersage der Prognoseentwicklung und andererseits Entscheidungshilfen für eine mögliche spezifische Therapie und den optimalen Therapiebeginn erbringen. Die Entwicklung von KARDIO-INNOPAT ist dabei mit dem heutigen Stand der Technik als höchst innovativ und zukunftsweisend anzusehen. Ein weiterer Bestandteil des Projektes ist die KI/ML-basierte technische Einführung neuer und innovativer molekularbiologischer Methoden zur Verbesserung der Biopsie-Diagnostik.
Die Zielstellungen des FuE-Projektes im Einzelnen sind die Entwicklung und der Einsatz von KARDIO-INNOPAT zur
A. frühen Identifizierung von Patienten hinsichtlich einer guten bzw. schlechten Prognose (Herzleistung und Überleben) im Verlauf,
B. Testung neuer Grenzwerte von Entzündungszellen, deren Interaktionen untereinander sowie deren Interaktion mit verschiedenen Viren zur exakten Diagnosestellung, sowie die frühzeitige Festlegung des optimalen Therapiebeginns,
C. Evaluierung neuer diagnostischer Methoden (micro-RNA-Profile, Analyse von Genexpressionsprofilen und Zytokinmustern) als Grundlage einer verbesserten Diagnostik und weiterer spezifischer Therapieansätze.
Die klinische Validierung von KARDIO-INNOPAT erfolgt an Herzmuskelproben, die dem IKDT-Labor von verschiedenen kooperierenden Kliniken zur Analyse zugeschickt werden (im Auftrag). Folgende klinisch relevanten Aspekte sollen im Rahmen von KARDIO-INNOPAT untersucht werden:
• die Intensität der Entzündungszellen und/oder der Viruspositivität bezogen auf die Prognose (Herzleistung, Überleben),
• die Korrelation der Entzündungszellen untereinander bezogen auf die Prognose,
• die Etablierung neuer Grenzwerte der Entzündungszellen zur exakten Diagnosesicherung,
• die Kombination unterschiedlicher Entzündungszelltypen mit und ohne Virus-nachweis bezogen auf die Prognose,
• der Einfluss einer aktiven Virusreplikation auf die Prognose,
• die Etablierung neuer Indikatoren (z.B. Fibrosegehalt, Durchmesser der Herzmuskelzelle) zur Einschätzung des Krankheitsstadiums (akut/chronisch),
• die Etablierung neuer innovativer, diagnostischer Methoden (micro-RNA-, Genexpres-sions- und Zytokinmuster) bezogen auf die Prognose,
• Die Anwendung der neuen diagnostischen Methoden als mögliche zukünftige spezifische Therapieansätze,
• insbesondere lineare und nicht-lineare Zusammenhänge zwischen den genannten Parame-tern und weiteren Parametern im Datensatz, die einen Einfluss auf die Prognose haben.
Im FuE-Projekt wird KARDIO-INNOPAT entwickelt und auf der Basis einer prospektiven Biopsie-Auswertung die Validierung hinsichtlich der diagnostischen Spezifität und Sensitivität von KARDIO-INNOPAT vorgenommen. Zudem sollen neue, innovative Methoden für die Biopsiediagnostik etabliert werden, die dann in der Routineanalyse Anwendung finden sollen. Nach Datenintegration und Aufbereitung erfolgt die Entwicklung und Anwendung des KI-Modells als diagnostisches Tool zur Prognosevorhersage. Nach erfolgreicher Etablierung und Austestung entsteht ein erster Prototyp. Zukünftig soll KARDIO-INNOPAT die Diagnostik des IKDT-Labors entscheidend verbessern und zu einem verkaufsfähigen Produkt weiterentwickelt werden. Das IKDT-Labor wird diese neuartige Diagnostik nach ihrer klinischen Testung als fee for service Dienstleistung in sein eigenes Diagnostik-Angebot direkt einbringen.